Eficacitatea comparativă a agoniștilor receptorilor dopaminei non-ergoline în boala Parkinson

Agoniștii receptorilor dopaminei (ADRs) compensează deficiența dopaminergică în boala Parkinson, oferind stimularea receptorilor dopaminei în creier. Medicamentele din acest grup prezintă avantaje față de medicamentele cu levodopa, dar pot provoca unele efecte nedorite. Articolul oferă o imagine de ansamblu asupra proprietăților farmacologice ale principalelor ADR-uri non-ergoline, ia în considerare avantajele și caracteristicile utilizării de forme de dozare cu eliberare prelungită, efecte secundare ale farmacoterapiei ADR. Sunt prezentate rezultatele propriului nostru studiu, care compară frecvența efectelor secundare ale pramipexolului cu eliberare imediată și prelungită.

Agoniștii receptorilor dopaminei (ADRs) compensează deficiența dopaminergică în boala Parkinson, oferind stimularea receptorilor dopaminei în creier. Medicamentele din acest grup prezintă avantaje față de medicamentele cu levodopa, dar pot provoca unele efecte nedorite. Articolul oferă o imagine de ansamblu asupra proprietăților farmacologice ale principalelor ADR-uri non-ergoline, ia în considerare avantajele și caracteristicile utilizării de forme de dozare cu eliberare prelungită, efecte secundare ale farmacoterapiei ADR. Sunt prezentate rezultatele propriului nostru studiu, care compară frecvența efectelor secundare ale pramipexolului cu eliberare imediată și prelungită.

Agoniști ai receptorilor dopaminei non-ergoline (ADR) sunt utilizați pe scară largă în tratamentul bolii Parkinson (PD). Datorită proprietăților lor chimice, acestea stimulează direct receptorii dopaminei, reproducând efectul dopaminei. ADR-urile vă permit să amânați administrarea de medicamente cu levodopa, precum și să reduce severitatea fluctuațiilor motorii. Cu toate acestea, utilizarea acestui grup de medicamente este asociată cu reacții adverse specifice care pot afecta semnificativ calitatea vieții pacienților cu PD. Unele dintre ADR prezintă riscuri semnificative pentru persoanele în vârstă cu antecedente de boli cardiovasculare, tulburări cognitive și tulburări psihotice. Atunci când se prescrie ADR, este necesar să se țină seama de aspectele farmacocinetice și farmacodinamice ale terapiei.

Pentru a crește activitatea dopaminergică redusă în PD, ADR-urile au fost folosite din 1971. La început au fost utilizate ca adjuvant la levodopa, dar mai târziu s-a constatat că în stadiile incipiente ale PD, ADR-urile au un efect comparabil în eficacitate cu levodopa [1–4]. În plus, administrarea lor precoce reduce riscul de fluctuații motorii și dischinezii medicamentoase. În stadiile desfășurate ale BP, ADR-urile reduc fluctuațiile motorii și reduc doza zilnică de levodopa [5, 6]. Unele ADR nu numai că controlează eficient simptomele principale ale PD, inclusiv tremorul, dar, de asemenea, reduc severitatea depresiei și anxietății care adesea însoțesc PD.

Receptorii dopaminei sunt prezenți în multe țesuturi ale corpului, în principal în creier. Au fost identificate două grupuri de receptori ai dopaminei care aparțin grupului de receptori proteici G. K D1-receptorii similari includ receptorii D1 și D5, D2-receptorii similari includ D2-, D3- și D4-receptori. Conexiunile dopaminergice sunt implicate într-un număr mare de funcții fiziologice, inclusiv funcții cognitive, producerea de sentimente de plăcere, sentimente de recompensă, formarea dependenței, implementarea deprinderilor motrice fine, modularea căilor neuroendocrine și antrenament. Activitatea motorie este controlată predominant de D1-, D2- și D3-receptori. D1- și D2-receptorii sunt cruciali pentru procesele de învățare și mecanismele de memorie care sunt mediate de cortexul prefrontal și, de asemenea, domină sistemul de recompensare și căile de susținere (într-o măsură mai mică, D3-receptori). D2-receptorii sunt implicați în reglarea activității și comportamentului mental. D3-receptorii localizați în partea limbică a creierului iau parte la procesele de formare a dependenței. Stimularea D4-receptorul joacă un rol în dezvoltarea dependenței de stimulanți.

Efect anti-parkinsonian asociat cu stimularea D2-receptori. Neuronii dopaminergici au autoreceptori presinaptici care afectează activitatea neuronilor, sinteza și eliberarea dopaminei. Rolul lor este jucat de D2- și D3-receptori. Se presupune că activarea tocmai a acestor receptori este asociată cu efectul neuroprotector al ADR-urilor. Funcția D4- și D5-receptorul rămâne necunoscut. Unele dintre ADR cresc performanța mentală, memoria și atenția datorită interacțiunii selective cu D2- și D3-receptorii sistemului mezolimbic și reduc distrugerea dopaminei în cortexul frontal [7].

Legăturile dopaminergice joacă un rol important în interacțiunile din afara sistemului central. D2-receptorii din glanda hipofizară reglează secreția de prolactină. De asemenea, sunt prezente în glomeruli, în zona glomerulară a cortexului suprarenal, în tubulii renali și în terminațiile nervoase simpatice postganglionice. D1-receptori similari sunt conținuți în aparatul juxtaglomerular și în tubii renali. Astfel, dopamina este implicată în procesele renale și cardiovasculare, cum ar fi contractilitatea miocardică crescută și debitul cardiac [8].

Principalele caracteristici ale ADR-urilor non-ergoline sunt prezentate în tabel. 1. ADR-urile non-ergoline pot fi administrate pe cale orală (pramipexol, piritil, ropinirol), transdermic (rotigotină) sau subcutanat (apomorfină). Nu cu mult timp în urmă, au fost dezvoltate ADR-uri cu acțiune îndelungată, ceea ce a făcut posibilă administrarea o dată pe zi. Aceste medicamente mențin o concentrație plasmatică mai stabilă a medicamentului, reducând astfel fluctuațiile motorii..

Stimulează D3-subtipul D2-receptorii, blochează receptorii presinaptici alfa-2-adrenergici, contribuind la creșterea transmiterii noradrenergice [9]. Stimularea D3-subtipul D2-receptorii din sistemul limbic sunt asociați cu efectul antidepresiv al ADR-urilor. Piignedil, un antagonist al receptorilor alfa-2-adrenergici, îmbunătățește transmisia noradrenergică în cortex, sistemul limbic și punctul albastru. În plus, prin creșterea activității sistemului noradrenergic, piribilul stimulează transmiterea colinergică în cortexul cerebral, care poate afecta pozitiv postura și mersul, precum și funcția cognitivă la pacienții cu PD.

Se leagă de receptorii periferici și centrali, are o afinitate maximă pentru D3-subtipul receptorilor. Medicamentul cu eliberare imediată este absorbit rapid și atinge concentrația plasmatică maximă după una până la două ore. Biodisponibilitatea este de 50%. Metabolizat în ficat prin citocromul P450. Ciprofloxacina, fluvoxamina și dozele mari de estrogen cresc concentrația de ropinirol în plasmă, în timp ce consumul de tutun, dimpotrivă, îl reduce [10]. Medicamentul sub formă de eliberare întârziată sub influența enzimelor intestinale devine gelatinos, ceea ce face posibilă eliberarea lentă și absorbția uniformă a medicamentului în decurs de 24 de ore, indiferent de aportul alimentar. Biodisponibilitatea medicamentului cu eliberare prelungită este de aproximativ 50%. Farmacocinetica este liniară. Perioada de atingere a concentrației maxime este de la șase la zece ore. Studii comparative au arătat că o concentrație mai stabilă a medicamentului în plasma de sânge este obținută prin luarea medicamentului sub formă de acțiune îndelungată, comparativ cu aceeași doză de medicament, sub formă de eliberare imediată, care este luată de trei ori pe zi [10].

Are o greutate moleculară scăzută și este foarte solubil în grăsimi, ceea ce îi permite să pătrundă în stratul cornos. Preparatul este o formă adezivă siliconică cu un strat de film de poliester aluminizat. Medicamentul este eliberat continuu și proporțional cu suprafața plasturelui. Rotigotina are o afinitate ridicată pentru D3-receptori, stimulează 5HT1A-serotonină și receptori adrenergici [11]. Absorbția transdermică este de 46,1 ± 10,6% din conținutul total de plasture. Cu condiția ca plasturele să se schimbe zilnic, concentrația plasmatică rămâne stabilă. Rotigotina este metabolizată în ficat de citocromul P450, metaboliții acesteia sunt excretați în urină [11].

Agonist non-ergoline care interacționează cu D2- și D3-receptori, folosiți în principal ca injecții subcutanate sau perfuzii subcutanate pentru a opri episoadele de oprire.

Pramipexolul (Mirapex) este un agonist D puternic2-receptori cu afinitate maximă pentru subtipul D3-receptori. Pramipexol eliberarea imediată este rapid absorbită și atinge o concentrație maximă la una până la două ore după administrare, sau mai târziu, dacă este luat cu alimente. Biodisponibilitatea este de aproximativ 90%. Pramipexolul este caracterizat prin farmacocinetică liniară, legare scăzută la proteinele plasmatice (18 F-dopa9) sau tomografie computerizată cu emisie de fotoni cu 2-beta-carbometoxi-3-beta- (4-iodofenil) tropan (beta-CIT) [21]. Tomografia cu emisie de pozitroni folosind 18 F-dopa oferă o evaluare a capacității de supraviețuire a neuronilor nigrostriatali de a capta DOPA decarboxilază și de a păstra derivații de dopamină în terminațiile nervoase. Tomografia computerizată cu emisie de fotoni utilizând beta-CIT estimează numărul de transportori de dopamină în capetele rămase ale neuronilor dopaminici. Un studiu pe termen lung a demonstrat o corelație între gradul de declin al markerului și severitatea tulburărilor motorii în PD [22]. Studiul CALM-PD-CIT a evaluat o scădere a transportorului de dopamină la pacienții cu PD care au primit inițial monoterapie cu pramipexol sau levodopa. S-a demonstrat că rata de scădere a absorbției beta-CIT în striatum a fost semnificativ mai mică la pacienții care au luat pramipexol în comparație cu grupul de pacienți care au primit levodopa [21].

Cele mai caracteristice reacții adverse ale tuturor ADR-urilor sunt greața, vărsăturile, dispepsia, hipotensiunea posturală, aritmiile cardiace, precum și reacțiile adverse centrale sub formă de halucinații și psihoze, tulburări ale somnului și atacuri ale somnolenței în timpul zilei (tabelul 6). Tulburările psihotice sunt mai des observate la vârstnici și senile, în prezența unei afectări cognitive pronunțate, prin urmare, astfel de pacienți cu ADR ar trebui să fie prescriși cu prudență, în doze terapeutice mai mici și cu o perioadă mai lungă de titrare a dozei zilnice. În ultimii ani, s-au discutat despre posibilele efecte secundare ale agoniștilor sub forma dezvoltării de acțiuni patologice (jocuri de noroc, dependență de cumpărături, hipersexualitate)..

Severitatea efectelor secundare ale ADR depinde de regimul de tratament, de tipul de medicamente utilizate (sau de o combinație a acestora) și de constituția psihofiziologică și genetică individuală [18].

Tranziția de la un ADR la altul

În ciuda faptului că, conform studiilor clinice controlate, eficacitatea farmacoterapeutică și profilul efectelor secundare ale diferitelor ADR sunt aproximativ aceleași, unele studii au arătat că eficacitatea agoniștilor poate varia. În această privință, uneori devine necesar să transferați pacientul de la un agonist la altul.

Înlocuirea ADR se realizează odată cu dezvoltarea de evenimente adverse, o scădere a efectului terapiei și, de asemenea, dacă este necesar, corectarea simptomelor nemotorii specifice (depresie, hipotensiune ortostatică, tulburări de somn, sindromul picioarelor neliniștite etc.).

Tranziția poate avea loc treptat, peste una-două săptămâni, prin reducerea dozei de un medicament până la anularea completă, urmată de introducerea unui nou agonist și creșterea dozei acestuia. Această metodă de retragere este obișnuită în practica de zi cu zi. Cu toate acestea, odată cu utilizarea sa, o inevitabilă agravare a simptomelor parkinsonismului este inevitabilă.

A doua metodă este de a transfera pacientul de la un agonist la altul imediat (a doua zi) într-o doză echivalentă, fără o perioadă de retragere. Conform rezultatelor unor câteva studii, această metodă de traducere este, de asemenea, sigură [23]. Mai mult, nu este însoțită de o creștere temporară a simptomelor motorii. Într-un studiu clinic deschis, a fost studiată siguranța modalității rapide (a doua zi) de a pramipexol la 227 de pacienți cu PD care au primit fie bromocriptină, pergolidă sau ropinirol în asociere cu levodopa [24]. După transfer, toți pacienții cu PD au evidențiat o îmbunătățire a indicatorilor scării unificate pentru evaluarea manifestărilor bolii Parkinson (scala de evaluare a bolii Parkinson United) cu 26-30% și a fost posibilă reducerea ușoară a dozei zilnice de levodopa.

În cele din urmă, a treia metodă constă în reducerea dozei de ADR actual cu introducerea treptată și creșterea dozei unui nou agonist. În această metodă, doi agoniști sunt luați împreună două săptămâni, apoi primul agonist este forțat de al doilea. Într-un studiu amplu (n = 1202) H. Reichmann și colab. a constatat că, indiferent de metodele de transfer al pacienților cu PD de la alți agoniști la pramipexol, în toate cazurile a existat o îmbunătățire a stării pacienților [25].

Avantajele unei noi generații de ADR în comparație cu medicamentele cu levodopa includ următoarele proprietăți:

  • stimularea directă a receptorilor dopaminei;
  • lipsa de concurență cu aminoacizii alimentari pentru absorbție în intestin și penetrare prin bariera sânge-creier;
  • durata de înjumătățire lungă, asigurând o stimulare fiziologică stabilă și apropiată a receptorilor de dopamină, ceea ce reduce riscul de fluctuații motorii și dischinezii medicamentoase;
  • absența metabolismului oxidativ al ADR, care la rândul său nu duce la formarea radicalilor hidroxil liberi, care pot accelera apoptoza neuronilor;
  • posibil efect neuroprotector;
  • forme de eliberare imediată și treptată.

Există diferențe semnificative între ADR în timpul de înjumătățire plasmatică, legarea lor la receptorii noradrenergici și serotonergici. A existat un singur studiu comparativ direct al eficacității ADR, care a comparat efectele pramipexolului și ropinirolului pe profilul neuropsihologic al pacienților cu PD. În acest studiu, pramipexolul a dus la o regresie semnificativă a scorului de apatie [26].

Deși utilizarea mai multor ADR-uri nu este considerată simultan în literatură, unele combinații, cum ar fi apomorfina subcutanată, un plasture transdermic de rotigotină și unul dintre ADR-urile orale, pot fi uneori utile [27].

Înlocuirea unui ADR cu altul este posibil și sigur, deși pot apărea reacții adverse în primele zile. Rezultatul unei încetări accentuate a ADR poate fi retragerea. Încetarea temporară a oricărui ADR, în special a pramipexolului, poate duce la apatie.

Promițător este un studiu comparativ direct al eficacității diferitelor ADR, precum și un studiu suplimentar al proprietăților neuroprotectoare ale ADR în practica clinică, impactul acestora asupra afectării afective și cognitive în PD. În plus, este de interes să se studieze dinamica diferitelor tipuri de diskinezii medicamentoase, în timp ce se ia eliberarea treptată a pramipexolului.

Absența studiilor comparative controlate dublu-orb asupra ADR face dificilă identificarea proprietăților specifice acestei clase de medicamente. Unele date sugerează unele diferențe în efectul clinic al ADR la pacienții cu PD.

Pentru o evaluare comparativă a eficacității farmacoterapeutice a diferitelor ADR, frecvența efectelor secundare ale terapiei, precum și identificarea beneficiilor posibile ale formelor prelungite de ADR, este necesar să se efectueze studii comparative controlate care implică un număr mare de pacienți cu PD.

Agonistul receptor dopaminic cu acțiune dublă: noi oportunități pentru pacienții cu Parkinson

Direcțiile tactice ale terapiei medicamentoase pentru boala Parkinson (PD) în stadiul actual includ utilizarea agenților farmacologici care afectează diverse părți ale patogenezei bolii. Odată cu utilizarea cu succes a unor astfel de tactici, se asigură reglarea activității dopaminergice la nivel sinaptic, precum și controlul sintezei de dopamină (DA) prin afectarea neurotransmisiei nedopaminergice.

În prezent, există mai multe posibilități fundamentale pentru completarea deficienței de DA în ganglionii bazali ai unui pacient cu PD: utilizarea precursorilor DA sub formă de preparate de levodopa (nakom, madopar, levokom), utilizarea așa-numitilor înlocuitori DA care pot stimula receptorii DA (agoniști ai receptorilor DA) și agenți care inhibă descompunerea DA (inhibitori MAO-B și COMT) sau recaptarea acestuia. În plus, în PD, sunt utilizate medicamente care blochează activitatea receptorilor glutamatergici (NMDA) (amantadină) și sistemelor colinergice (anticolinergice).

În ciuda faptului că medicamentele cu levodopa sunt considerate cele mai eficiente în tratamentul PD, majoritatea neurologilor amână numirea lor până la o dată ulterioară, pentru a evita dezvoltarea timpurie a fluctuațiilor motorii sub formă de fluctuații ale activității motorii în timpul zilei și a discineziei medicamentoase.

În ultimii ani, agoniștii receptorilor DA (ADR) au fost folosiți din ce în ce mai mult ca medicamente de alegere pentru tratamentul patogenetic. Acest lucru vă permite să reduceți severitatea tremorului de repaus, rigiditatea și akinezia într-un stadiu incipient al PD, precum și să întârziați numirea medicamentelor cu levodopa.

În prezent, un număr semnificativ de studii multicentrice randomizate sunt efectuate pentru a evalua eficacitatea diferitelor ADR în comparație cu levodopa în stadiile incipiente ale bolii. Aceștia confirmă că utilizarea agoniștilor DA în acest stadiu întârzie (în comparație cu utilizarea levodopa) apariția de complicații dopaminergice, apariția sindroamelor de „uzură” a receptorilor, „on-off”, precum și dischinezii medicamentoase cauzate de levodopa. Aceasta este asociată cu o stimulare mai lungă a receptorilor dopaminei de către agoniștii lor, spre deosebire de așa-numita stimulare pulsatorie periferică a receptorilor atunci când se prescriu medicamente levodopa.

Studiile efectuate la începutul anilor 70 ai secolului XX au arătat posibilitatea unui efect direct de stimulare asupra receptorilor dopaminergici folosind ADR-uri, care, interacționând direct cu receptorii pre și post-sinaptici ai striatului, reproduc efectul dopaminei. În acest caz, acțiunea farmacologică ocolește neuronii degeneratori și nu este asociată cu conversia medicamentelor care conțin levodopa în DA. ADR este un grup de medicamente care sunt eterogene în compoziția chimică, a căror interacțiune cu receptorii DA este asigurată de o porțiune a structurii moleculare care este similară chimic cu structura DA.

Primele ADR au fost derivate ale ergotaminei (bromocriptină, lisuridă, pergolidă, cabergolină etc.). Acestea au început să fie utilizate în urmă cu aproximativ 30 de ani, în principal în etapele ulterioare ale bolii pentru a spori efectul levodopei.

Ulterior, au apărut ADR-uri non-benzină, care au o selectivitate mai mare pentru un anumit tip de receptori DA și semnificativ mai puține efecte secundare (piritil, ropinerol, pramipexol, apomorfină).

Efectul ADR-urilor depinde de tipul de receptori DA cu care interacționează. În mod tradițional, există două subtipuri principale de receptori DA - D1 (subgrupurile D1 și D5) și D2 (subgrupurile D2, D3 și D4), iar în ultimii ani, folosind metode genetice moleculare, a fost posibilă izolarea a cel puțin 5 subtipuri. Acestea din urmă se disting prin localizarea pe membranele pre și post-sinaptice și sensibilitatea la dopamina și ADR endogene. Receptorii subtipului D2 localizat pe neuronii stoliatici colinergici și GABAergici și neuronii dopaminici ai substanței nigra; receptorii subtipului D1 - pe neuronii striatici care se proiectează pe partea reticulară a substanței nigra. Efect anti-parkinsonian asociat cu stimularea D2-receptori. Neuronii dopaminergici au autoreceptori presinaptici care afectează activitatea neuronilor, sinteza și eliberarea dopaminei. Rolul autoreceptorilor este jucat de receptorii D2 și D3. Se presupune că efectul neuroprotector al ADR este asociat cu activarea lor..

În PD, starea funcțională a receptorilor DA se schimbă treptat. În stadiul inițial al bolii, cantitatea de presinaptic D scade2-receptorii din neuronii substanței nigra, dar se dezvoltă hipersensibilitatea denervării receptorilor postsinaptici din striatum.

ADR-urile interacționează direct cu receptorii pre și post-sinaptici. Majoritatea medicamentelor utilizate în prezent sunt derivate ale ergotaminei. Aceste medicamente acționează nu numai asupra dopaminei, ci și asupra receptorilor norepinefrinei și serotoninei.

Efectul antiparkinsonian al agoniștilor DA este asociat cu stimularea D2-receptori. Inițial, agoniștii DA au fost folosiți doar în combinație cu levodopa cu apariția fluctuațiilor motorii. Cu toate acestea, o cantitate din ce în ce mai mare de date experimentale și clinice arată că aceste medicamente ar trebui să fie, de asemenea, utilizate pentru terapia simptomatică inițială în stadiile incipiente ale PD pentru a reduce riscul de reacții adverse asociate cu utilizarea prelungită de levodopa. Spre deosebire de levodopa, a cărei acțiune devine din ce în ce mai scurtă odată cu degenerarea neuronilor nigrostriatali, agoniștii cu o perioadă de înjumătățire lungă oferă stimulare fiziologică uniformă pe termen lung a receptorilor DA, ceea ce împiedică dezvoltarea fluctuațiilor și dischineziilor sau le permite să fie corectate.

S-a stabilit că eficacitatea ADR se apropie de eficacitatea medicamentelor cu levodopa, în special în stadiile incipiente ale bolii; aceștia asigură o calitate mai mare a vieții pentru pacienți decât alte medicamente anti-parkinsoniene și permit o perioadă mai lungă (uneori până la 2-3 ani sau mai mult) pentru a întârzia numirea levodopei. Acest fapt s-a reflectat în ultima ediție a recomandărilor pentru tratamentul PD eliberată de Academia Americană de Neurologie, conform căreia se recomandă utilizarea agoniștilor DA ca monoterapie, începând de la etapele inițiale ale bolii (C.W. Olanow și colab., 2001). În stadiul avansat al PD, când pentru a menține starea funcțională optimă a pacientului, este necesară prescrierea medicamentelor cu levodopa, administrarea ADR vă permite să vă limitați la doza minimă de levodopa. O activitate anti-tremor destul de puternică aparține, de asemenea, caracteristicilor specifice ale acțiunii ADR, ceea ce face posibilă utilizarea eficientă a acestora în forma tulburătoare de tratare a PD. Agoniștii DA sunt de obicei prescriși în toate etapele PD, ca tratament al primului stadiu, ceea ce permite întârzierea utilizării inevitabile a terapiei cu levodopa.

La pacienții cu fluctuații de levodopauză deja dezvoltate, ADR-urile reduc durata perioadelor „oprite” și îmbunătățesc semnificativ starea funcțională a pacienților. Un alt indiciu important pentru numirea agoniștilor în stadiul tardiv al PD este apariția dischineziei induse de levodopa. Numirea sau creșterea dozei de ADR cu o scădere a dozei de levodopa poate reduce dischinezia fără a sacrifica efectul antiparkinsonian și chiar optimizarea acestuia. ADR-urile corectează cu succes o complicație atât de gravă a terapiei cu levodopa ca distonia dureroasă noaptea sau dimineața.

Fezabilitatea începerii tratamentului cu ADR și administrarea de medicamente cu levodopa numai atunci când monoterapia cu ADR încetează să fie eficientă se datorează mai multor motive:

  1. Efectul antiparkinsonian al ADR este superior efectului placebo, iar în stadiile incipiente ale PD este comparabil cu efectul medicamentelor levodopa.
  2. În stadiul incipient al PD, monoterapia ADR dă un efect pozitiv de lungă durată..
  3. Când se utilizează ADR în comparație cu medicamentele cu levodopa, riscul de complicații motorii este redus.
  4. Adăugarea medicamentelor cu levodopa la ADR duce la un efect clinic mai mare comparativ cu administrarea de medicamente levodopa singure, reducând totodată riscul și severitatea complicațiilor motorii.
  5. ADR-urile au un potențial efect neuroprotector.

În prezent, progresul neuroparmacologiei conduce la sinteza a tot mai mulți reprezentanți noi ai ADR, care au o afinitate mai mare pentru anumite clase de receptori și, prin urmare, au un efect mai selectiv asupra manifestărilor clinice specifice ale parkinsonismului. Acest lucru ne permite să exprimăm un optimism rezonabil în ceea ce privește perspectivele de viitor pentru utilizarea diferențiată a ADR-urilor individuale pentru diverse forme de parkinsonism idiopatic și în special pentru manifestările la o vârstă mică și mijlocie..

Diferențele farmacologice între ADR se datorează selectivității efectelor asupra diferitelor subtipuri de receptori (schema 1).

După cum se poate observa din schema, efectul antiparkinsonian al ADR-urilor se datorează efectului lor asupra D2-receptorii, unii dintre ei acționează asupra D3-receptorii și doar câțiva - la sistemele noradrenergice centrale, a căror activitate în PD scade. Singurul agonist al receptorilor DA care crește activitatea sistemelor dopaminergice și noradrenergice (punct albastru) este pronoran (piribil) (schema 2).

Numeroase studii multicentrice au arătat că pronoranul este eficient în tratamentul tulburărilor motorii majore în PD și cauzate de deficiența de dopamină, precum și așa-numitele simptome nemotorale ale bolii cauzate de deficiența de noradrenfrină (de exemplu, tulburări de postură și mers, starea de dispoziție, somnolență și deficiență cognitivă). Pramipexolul și ropinerolul stimulează selectiv D2/ D3-receptorii, în timp ce pergolida și cabergolina stimulează și D2/ D3-receptorii și receptorii serotoninei. În același timp, pronoranul s-a dovedit a fi singurul agonist al dopaminei care determină o creștere dependentă de doză a activității norepinefrinei, urmată de o creștere a activității acetilcolinei atât în ​​cortexul frontal, cât și în hipocamp. Acest mecanism unic de acțiune al pronoranului este realizat prin blocarea α2-receptori adrenergici presinaptici, ceea ce crește eliberarea de noradrenalină în punctul albastru, cortex și sistemul limbic. În plus, prin creșterea activității sistemului noradrenergic, pronoranul stimulează transmiterea colinergică în cortexul cerebral, ceea ce duce la îmbunătățirea clinică a posturii și mersului la pacienții cu PD, precum și funcții cognitive și atenție. Pronoran este, de asemenea, capabil să reducă severitatea depresiei, care ajută la îmbunătățirea calității vieții pacienților.

Baza de dovezi pentru eficacitatea și tolerabilitatea medicamentului în PD este în prezent destul de masivă. Eficacitatea pronoranului în toate etapele cursului clinic al PD a fost demonstrată.

Astfel, în studiul Regain dublu-orb și controlat cu placebo multicentric, s-a demonstrat că la 400 de pacienți cu PD de novo, pronorană în doză de 3-6 comprimate / zi (150-300 mg) a îmbunătățit scorul UPDRS-III cu 17%. În plus, 84% dintre pacienți nu au avut nevoie de prescripție suplimentară de medicamente care conțin levodopa pe parcursul a 6 luni de tratament (Fig. 1), ceea ce reduce riscul dischineziei. Acest lucru este deosebit de important atunci când alegeți terapia pentru pacienții de vârstă mică și medie..

Eficacitatea și siguranța pronoranului este arătată și în studiul multicentrului rus, care a evaluat posibilitatea utilizării medicamentului în combinație cu medicamente anti-parkinsoniane care nu conțin levodopa la pacienți în stadii incipiente ale PD (N.N. Yakhno et al., 2004). S-a stabilit că pronoranul reduce semnificativ severitatea simptomelor motorii și nemotorii în PD, în special, îmbunătățește funcțiile cognitive și reduce severitatea depresiei. Medicamentul are o toleranță clinică și biologică bună: greața în primele zile de la începerea medicamentului a fost observată doar în 14,3% din cazuri și a fost oprită prin administrarea de domperidonă (motilium), iar frecvența de retragere a medicamentului din cauza dezvoltării reacțiilor adverse a fost foarte mică și a fost de 1,9%.

Un loc special în evaluarea eficacității pronoranului îl ocupă experiența utilizării combinate a medicamentului în combinație cu levodopa. S-a arătat fezabilitatea prescrierii pronoranului într-un stadiu timpuriu al tratamentului cu levodopa (cu o durată mai mică de 2 ani) în acele cazuri în care levodopa la o doză de ≤ 600 mg / zi nu a fost suficient de eficientă. Doza de pronoran a fost crescută treptat, astfel încât până în a cincea săptămână a fost de 150 mg / zi (50 mg de 3 ori pe zi) și a rămas eficientă și neschimbată timp de 6 luni.

Se știe că la câțiva ani după începerea administrării levodopa, complicații apar sub formă de tulburări motorii (dischinezie, fluctuații ale activității motorii, simptome de epuizare a efectului etc.). Se crede că cauza discineziei în PD este o scădere a activității sistemului noradrenergic. De aceea pronoran este un agonist D unic2/ D3-receptorii cu α2-activitatea noradrenergică este extrem de fiabilă în tratamentul dischineziei (P. Jenner, 2002).

Peste 30 de ani de utilizare a pronoranului în principalele centre parkinsoniene ale lumii, peste 10 mii de pacienți cu PD au luat parte la studii farmacologice și clinice. Printre ADR, pronoranul este cel mai sigur medicament (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002). S-a demonstrat că pronoranul reduce efectiv manifestările celor trei simptome principale ale PD, dacă sunt utilizate în monoterapie (M. Ziegler și colab., 1999) (Fig. 2).

De asemenea, a fost demonstrată eficacitatea ridicată a lui Pronon în combinație cu levodopa atât în ​​stadiile precoce, cât și în cele târzii ale tratamentului. În plus, acest medicament este eficient în tratarea simptomelor care sunt insensibile la terapia cu levodopa (postura afectată și mersul)..

Deoarece pronoranul este un ADR non-ergoline, nu provoacă astfel de reacții adverse ca agoniștii DA din grupul derivaților de ergotamină cum ar fi bromocriptina (de exemplu, fibroza pleuropulmonară și retroperitoneală, sindromul Raynaud sau eritromelalgia). Mai mult, o combinație unică de activitate împotriva D2/ D3-receptori precum și α2-activitatea noradrenergică elimină efectele secundare ale altor agoniști DA.

Hipotensiunea ortostatică este cunoscută ca fiind unul dintre efectele secundare comune ale dopaminei. În plus, poate apărea ca urmare a progresiei BP din cauza scăderii activității structurilor noradrenergice centrale. Consecințele mai ales grave ale hipotensiunii arteriale ortostatice pot fi atunci când este combinat cu solidificarea și căderile. Studiile de cooperare arată că pronoran, datorită α2-proprietăți noradrenergice, crește activitatea sistemului nervos simpatic și reduce manifestările hipotensiunii arteriale ortostatice.

În plus, în timp ce luați dopamină și agoniști cu levodopa, este posibilă creșterea somnolenței în timpul zilei, care se găsește adesea în PD. Severitatea somnolentei variază de la ușor la sever. Cauza somnolenței poate fi boala în sine sau medicamentele anti-parkinsoniene. Cu toate acestea, pe baza multor ani de experiență cu Pronon, precum și a studiilor clinice ale acestui medicament, la care au participat peste 10 mii de persoane, Agenția Europeană a Medicamentului a concluzionat că riscul de a adormi când luați Pronon este mai mic decât atunci când luați alți agoniști DA.

Pronoran ca un medicament unic, cu un dublu mecanism de acțiune, fiind un agonist al postinaptic D2/ D3-receptorii și antagonistul α presinaptic2-receptorii norepinefrinei, afectează nu numai sensibile, dar și insensibile la simptomele levodopa ale PD. În plus, crește nivelul de veghe. În acest sens, pronoranul previne somnolența și atacurile de a adormi, care sunt adesea întâlnite la prescrierea altor agoniști DA.

De remarcat în special sunt rezultatele unui studiu al eficacității pronoranului în tulburările de memorie și atenție legate de vârstă. S-a demonstrat că pronorană în doză de 50 mg / zi semnificativ timp de 3 luni îmbunătățește funcția cognitivă la 63,3% dintre pacienții care suferă de tulburări mnemonice ușoare (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001).

Astfel, pronoran poate fi recomandat pentru tratamentul pacienților cu PD ca medicament de primă linie atât în ​​monoterapie, cât și în combinație cu levodopa.

Agonistii receptorilor dopaminei

Dopamina este o catecolamină care este un precursor direct al norepinefrinei. Efectele sale în organism sunt direct legate de efectele asupra receptorilor alfa, beta-adrenergici și dopaminergici. Când acești receptori sunt stimulați, nivelul cAMP crește, ceea ce îmbunătățește intrarea calciului în celulă..

Cantitatea de dopamină determină ce tip de receptor este stimulat în primul rând de acesta. Dozele mici (0,5-1,5 μg / kg pe 1 min) stimulează în principal receptorii dopaminergici. Dozele moderate (2-4 mcg / kg pe 1 min) acționează în principal asupra receptorilor de miocard. Ca urmare, rezistența și frecvența contracțiilor din acestea din urmă cresc, ceea ce duce la o creștere a debitului cardiac.

La o viteză de perfuzie de 5-10 μg / kg pe 1 min, predomină stimularea a-receptorilor. Aceasta duce la vasoconstricție periferică și creșterea tensiunii arteriale. Dacă doza depășește 20 mcg / kg în 1 min, efectul vasoconstrictor prevalează asupra efectului b1.

Agoniștii receptorilor dopaminei stimulează receptorii dopaminei. Acționând asupra receptorilor postsinaptici din striat, ei îi permit să funcționeze independent de sistemul enzimatic pentru sinteza dopaminei în neuronii presinaptici care încep din materia neagră. Timpul de înjumătățire agonist este mare.

Ele nu cresc nivelul dopaminei în sine și sunt specifice anumitor subtipuri de receptori ai dopaminei. În plus, le lipsește proprietățile norepinefrinei și serotoninei. Dintre acești agoniști, numai bromocriptina și pergolida sunt disponibile oficial în Statele Unite..

a) Toxicocinetica stimulenților receptorilor dopaminei (agoniști):

- Interacțiunile medicamentoase. Bicarbonatul de sodiu inactivează atât dopamina cât și dobutamina. Spălarea minuțioasă a vaselor pentru perfuzie intravenoasă ajută la evitarea acestei probleme. Introducerea recentă a beta-blocantelor reduce eficacitatea dopaminei.

- Sarcina. Niciunul dintre agenții enumerați în tabelul de mai jos nu este recomandat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este posibil să se garanteze că beneficiul potențial depășește riscul pentru făt..

b) Tabloul clinic al otrăvirii de către stimulenții receptorilor de dopamină:

- Hipovolemie. Hipovolemia poate fi una dintre principalele cauze ale debitului cardiac scăzut. Utilizarea intensivă a diureticelor predispune potențial la această afecțiune. Înainte de a prescrie dopamina, trebuie să ajustați echilibrul de apă al organismului.

- Infarct miocardic acut. Dopamina este capabilă să stimuleze contractilitatea miocardului și, prin urmare, să crească consumul de oxigen. Aceasta, la rândul său, amenință cu extinderea zonei infarctate.

- Utilizare pentru defecte ale valvei cardiace. La pacienții cu malformații severe ale valvei pulmonare sau aortice, stimularea dopaminei a contractilității cardiace poate împiedica trecerea sângelui prin ele..

- Transudarea dopaminei. Extragerea dopaminei din vasele de sânge în țesutul înconjurător este plină de necroză și de respingere a locurilor necrotice. Infuzia se efectuează de obicei într-o venă centrală sau în altă venă mare. Dacă se produce transudarea, în termen de 12 ore de la începutul său, fentolamina (Regitin) trebuie injectată subcutanat în zona afectată.

- Boala vasculara ocluziva. Este necesar să monitorizați cu atenție modificările culorii pielii, sensibilitatea și temperatura membrelor pacientului. Infuzia trebuie redusă sau întreruptă conform indicațiilor.

- Feocromocitom. Dopamina este contraindicată la pacienții cu feocromocitom diagnosticat sau suspectat din cauza posibilei dezvoltări a hipertensiunii arteriale severe..

- Fier și dopamină D2-receptori. Fierul modulează activitatea receptorilor D2 și este o parte integrantă a acestora. Nivelul său seric scăzut, ceea ce duce la hipofuncția receptorilor D2, este plin de un risc crescut de akatizie la pacienții care iau antipsihotice.

- Agoniști ai receptorilor dopaminei în parkinsonism. Bromocriptina (Parlodel), lisergida și pergolida (Reppach) sunt agoniști dopaminergici derivați de la ergot. Sunt absorbite rapid în tractul digestiv și sunt metabolizate în mod semnificativ de către ficat..

Timpul de înjumătățire plasmatică este de 7 pentru bromocriptină, 2 pentru lisergidă și mai mult de 7 ore pentru pergolidă. Toate cele 3 substanțe stimulează receptorii D2, iar pergolida acționează și asupra receptorilor D1. Semnificația clinică a acestei diferențe este neclară. Toate cele 3 remedii pot provoca confuzii, halucinații, paranoia, greață și vărsături. În plus, acești alcaloizi ergot pot duce la ischemie periferică..

Bromocriptina în cazuri rare a cauzat fibroză pleurală, pulmonară sau retroperitoneală. Un efect similar este posibil atunci când se utilizează doze mari și alți alcaloizi ergot. Toate cele 3 substanțe numite au condus și la hipotensiune posturală..

- Boala pleurală și pulmonară. Boala pleurală și pulmonară (PPS) poate apărea cu tratamentul cu bromocriptină, mesulergină, lisuridă și cabergolină; toți sunt agoniști ai dopaminei. Alte alcaloizi ergot cu o structură moleculară similară: metisergidă, ergotamină și bromocriptină - sunt asociate cu dezvoltarea atât a PLL cât și a fibrozei retroperitoneale.

Toate aceste substanțe sunt compuși tetraciclici. Majoritatea pacienților care au dezvoltat PBS în timpul tratamentului cu bromocriptină au primit doze mari (> 20 mg) timp îndelungat (> 6 luni). Simptomele obișnuite ale PCB includ lipsa respirației, durere pleuritică și tuse neproductivă.

Agoniști de dopamină. Noi aspecte de utilizare pentru boala Parkinson.

În ultimul deceniu, s-a realizat dezvoltarea activă a noilor medicamente care ar avea un efect dopaminergic stabil. Drept urmare, s-a născut conceptul de stimulare dopaminergică continuă. Astăzi se știe deja că, deși medicamentele dopaminergice cu acțiune scurtă determină rapid dischinezii severe, administrarea de medicamente cu o perioadă mai lungă de acțiune în doze eficiente similare este însoțită rar de dischinezii sau chiar elimină aceste complicații de tratament. Cercetările sunt în derulare, al căror obiectiv este de a stabili modul în care nivelurile stabile de dopamină plasmatică pot fi utilizate eficient pentru a obține beneficii clinice reale. În această privință, noi forme de dozare de agoniști ai dopaminei cu eliberare modificată a substanței active merită o atenție specială..

Pe lângă simptomele motorii, altele care nu sunt asociate cu funcția motorie au un impact mai mic și, eventual, mai mare asupra calității vieții pacienților cu PD. Aceste așa-numite simptome non-motorii domină tabloul clinic la pacienții cu stadii avansate de PD și aduc o contribuție semnificativă la severitatea dizabilității, calitatea afectată și speranța de viață redusă a pacienților. În ciuda acestui fapt, simptomele nemotorale ale PD nu sunt adesea recunoscute și, în consecință, nu sunt corect ajustate. Tratamentul acestor simptome ar trebui să fie cuprinzător și să se desfășoare în toate etapele PD. Speranțe mari sunt plasate pe formele de doză ale agoniștilor dopaminei cu eliberare modificată, care pot reduce și mai mult fluctuațiile motorii și riscul dischineziei.

Mult timp, tratamentul PD a constat în principal în îmbunătățirea manifestărilor motorii ale bolii. Medicamentele moderne ale agoniștilor cu levodopa și dopamină timp de mai mulți ani pot asigura corectarea adecvată a acestor simptome la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, astăzi este deja dovedit că gestionarea cu succes a unui pacient cu PD este imposibilă fără corectarea corectă a simptomelor nemotorale. Diagnosticul lor precis este adesea dificil datorită impunerii simptomelor organice și nemotorale ale PD. De exemplu, un pacient cu PD cu niveluri scăzute de activitate fizică, sărăcie emoțională și disfuncție sexuală poate fi diagnosticat cu ușurință cu depresie, deși aceste simptome sunt o manifestare a unei boli neurologice, nu o tulburare psihică..

Aproximativ jumătate din toți pacienții cu PD au depresie. Există dovezi din ce în ce mai mari că acest simptom este o consecință a PD și nu este asociat cu o reacție emoțională la o scădere a funcției motorii. Trebuie subliniat că depresia la pacienții cu PD poate fi la fel de severă ca la pacienții psihiatrici primari, dar diferă calitativ. Un studiu recent a comparat pacienții sănătoși din punct de vedere neurologic cu depresia și pacienții cu PD cu depresie.
Drept urmare, s-a constatat că în grupul BP, simptome precum tristețe, pierderea capacității de a se bucura de viață, vinovăția și scăderea vitalității erau mai puțin pronunțate..

De asemenea, este interesant de observat următorul model: 70% dintre pacienții cu PD și depresie preexistentă dezvoltă ulterior tulburare de anxietate, iar 90% dintre pacienții cu PD și tulburare de anxietate preexistentă dezvoltă ulterior depresia.

Pe lângă depresie, calitatea vieții pacienților cu PD este afectată în mod semnificativ de deficiența cognitivă. Acestea includ timpul de reacție lent, disfuncția executivă, pierderea memoriei și demența. Acesta din urmă se dezvoltă la 20-40% din toți pacienții cu PD, în timp ce mai întâi există gândire lentă, apoi dificultăți cu gândirea abstractă, memoria și controlul comportamentului.

În ciuda prevalenței lor semnificative, simptomele nemotorale nu sunt recunoscute în timpul consultărilor neurologice de 50%. Într-un studiu realizat de Shulman și colab. pacienții cu PD li s-a solicitat prima dată să completeze o serie de chestionare pentru a diagnostica anxietatea, depresia și alte tulburări, după care au fost sesizați pentru o consultare cu un neurolog.


S-a dovedit că problemele
• cu depresie a avut 44%,
• tulburarea de anxietate a fost de 39%
• tulburări de somn la 43% dintre pacienți

Precizia diagnosticării acestor afecțiuni de către neurologul asistent a fost foarte scăzută:
• 21% pentru depresie,
• 19% pentru tulburare de anxietate
• 39% pentru tulburări de somn.

(.) Datorită apariției de noi tratamente, speranța de viață și vârsta medie a pacienților cu PD cresc. Prin urmare, screeningul pentru simptomele nemotorale ale PD ar trebui să facă parte din managementul clinic de rutină al acestei patologii..

Deoarece depresia în PD este de altă natură, abordările standard ale tratamentului său nu sunt întotdeauna eficiente. În acest sens, utilizarea de agoniști ai dopaminei, în special pramipexol, este promițătoare..

În studiile clinice, s-a constatat că pramipexolul nu numai că îmbunătățește simptomele motorii ale PD, dar prezintă și un efect antidepresiv pronunțat. Cu toate acestea, pacienții cu complicații motorii au participat la aceste studii, astfel încât o reducere a simptomelor depresiei ar putea reprezenta o îmbunătățire a simptomelor motorii sub tratament. Pentru a înțelege mai bine această problemă, am efectuat un studiu randomizat în care am studiat efectele unui pramipexol agonist al dopaminei și al sertralinei antidepresive serotonergice la pacienții cu PD fără complicații motorii. În șapte centre clinice din Italia, 76 de pacienți ambulanți cu PD și depresie majoră, dar fără istoric de fluctuații motorii și dischinezii, au primit pramipexol 1,5-4,5 mg / zi sau sertralină 50 mg / zi. După 12 săptămâni de tratament, scorul de evaluare a depresiei Hamilton (HAM-D) s-a îmbunătățit la ambele grupuri, dar au existat în mod semnificativ mai mulți pacienți din grupul pramipexol care au oprit complet depresia (60,5 față de 27,3% din grupul sertralin; p = 0,006).
Pramipexolul a fost bine tolerat - nu un singur pacient a întrerupt tratamentul cu acest medicament, în timp ce în grupul sertralin au existat 14,7% din astfel de pacienți. În ciuda absenței complicațiilor motorii la pacienți, o îmbunătățire semnificativă a scorului motor pe scala UPDRS s-a produs la grupul de pacienți tratați cu pramipexol. Astfel, acest studiu a arătat că la pacienții cu PD, pramipexolul este o alternativă benefică la antidepresive.

PD este o boală progresivă cronică, iar în etapele ulterioare, tratamentul motorului și al altor manifestări ale PD devine din ce în ce mai complex. În acest caz, numirea precoce a agoniștilor dopaminei permite nu numai să întârzie dezvoltarea fluctuațiilor și dischineziei motorii induse de levodopa, dar și să reducă frecvența letargiei dimineții și a simptomelor nemotorale asociate. În acest sens, formele de dozare ale agoniștilor dopaminei cu eliberare susținută a substanței active pot oferi un nivel calitativ nou de îngrijiri medicale pentru pacienții cu PD. Avantajele evidente ale acestor medicamente sunt concentrații de dopamină plasmatică mai stabile pe parcursul zilei, un regim simplu de dozare și, în consecință, aderarea mare a pacientului la tratament.

Agoniștii dopaminei sunt compuși care activează receptorii dopaminei, imitând astfel efectele neurotransmițătorului de dopamină. Aceste medicamente sunt utilizate pentru a trata boala Parkinson, unele tumori hipofizare (prolactinoame) și sindromul picioarelor neliniștite. Multă vreme, singurul agonist dopaminic activ când a fost administrat oral a fost cabergolina. Cu toate acestea, au fost raportate recent că la pacienții cu PD, cabergolina poate provoca regurgitarea mitrală severă, urmată de șoc cardiogen, care duce la deces. În prezent, cea mai promițătoare este utilizarea de noi forme de dozare cu o eliberare modificată de agoniști non-ergoline dopamine, cum ar fi ropinirol și pramipexol.

Teoretic, administrarea de agoniști cu dopamină cu un timp de înjumătățire lungă de eliminare va avea următoarele avantaje:

• ușurință de administrare - 1 dată pe zi, ceea ce îmbunătățește aderența pacientului la tratament

• toleranță îmbunătățită datorită desensibilizării mai rapide a receptorilor dopaminergici periferici (mai puține efecte secundare din tractul gastrointestinal), efectul mai mic al concentrației de vârf (somnolență mai puțin accentuată) și amplitudinea mai mică a fluctuațiilor concentrației plasmatice și, prin urmare, stimularea pulsului mai scăzută a receptorilor (risc mai mic de motor complicații - fluctuații și diskinezii, precum și reacții adverse psihiatrice)

• eficiență îmbunătățită, în special orele de noapte și dimineața devreme.

Pe de altă parte, nu se poate exclude riscul teoretic că utilizarea de medicamente cu acțiune lungă poate duce la o desensibilizare excesivă a receptorilor de dopamină și, ca urmare, la o eficiență redusă. Cu toate acestea, primul studiu publicat a arătat că astfel de forme de dozare sunt extrem de eficiente..

Un sistem inovator de livrare a pramipexolului a fost creat de mult timp. Alegerea pramipexolului printre alți agoniști de dopamină pentru dezvoltarea sistemului se datorează profilului său farmacologic unic - acest medicament este un agonist complet și are o selectivitate ridicată pentru familia receptorilor de dopamină de al doilea tip (D2).
Sistemul de livrare funcționează pe principiul unei pompe osmotice. Spre deosebire de alte sisteme similare care necesită deschideri preformate pentru eliberarea substanței active, sistemul de eliberare a pramipexolului are o membrană cu porozitate controlată, care este furnizată de porii solubili în apă. La contactul cu apa (dacă intră în stomac), excipienții se dizolvă, ceea ce duce la formarea unei membrane microporoase in situ. După aceasta, apa intră în miezul capsulei, dizolvând pramipexolul pe suprafața sa. O presiune osmotică stabilă este creată în interiorul sistemului, împingând soluția substanței active prin microfore. Rata de livrare a pramipexolului este controlată în principal de mărimea găurii. Viteza de eliberare rămâne constantă până la dizolvarea completă a pramipexolului și apoi, pe măsură ce concentrația sa în miez scade, scade treptat.

Studiile farmacocinetice ale noului sistem de administrare a pramipexolului au arătat că permite, cu o singură doză pe zi, menținerea unei concentrații terapeutice stabile a substanței active în plasmă, indiferent de aportul alimentar.

CF înseamnă pentru tratamentul bolilor în obstetrică și ginecologie. Agoniști ai receptorilor dopaminei

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Farmacocinetica

Loc în terapie

Efecte secundare și avertismente

Contraindicații

Ischemia creierului - insuficiență (hipoxie) sau încetarea completă (anoxie) a aportului de oxigen la creier. Deteriorarea creierului hipoxic-ischemic la nou-născuți este una dintre problemele urgente ale neurologiei perinatale.

Polip endometrial (PE) - o formă nodulară benignă, care se ridică deasupra suprafeței endometriale, formată din glandele endometriale și stroma. Acesta din urmă, de regulă, conține modificări fibroase focale și vase de sânge cu pereți groși.

Hiperplazia endometrială (GE) - proliferarea non-fiziologică a endometrului, însoțită de rearanjarea structurală a glandularului și într-o măsură mai mică a componentelor stromale ale endometrului.

Infecție cu HIV - o infecție antroponotică caracterizată printr-o deteriorare progresivă a sistemului imunitar, ceea ce duce la dezvoltarea sindromului de imunodeficiență dobândit (SIDA) și decesul din boli secundare.

Istoria studiului gestagenilor datează de la sfârșitul secolului al XIX-lea, când s-a dovedit că corpul luteum suprimă ovulația, iar gestagensul a început să fie folosit la începutul secolului XX, după ce progestogenul natural, progesteronul, a fost izolat în 1934. La începutul anilor 50 s-au obținut progestogeni sintetici (în.

Exocervicita este o boală infecțioasă și inflamatorie a părții vaginale a colului uterin. Endocervicita - o boală infecțioasă și inflamatorie a membranei mucoase a canalului cervical al colului uterin.

Cancerul ovarian reprezintă 4-6% din totalul tumorilor maligne la femei, ocupând locul 7 în frecvență între toate bolile oncologice și locul 3 în rândul oncoginecologic.

Dopamina

Teoria dopaminergică a patogenezei schizofreniei a fost populară în ultimul sfert al secolului XX. Pare semnificativ cunoașterea cititorului cu principalele dispoziții ale doctrinei moderne despre dopamină.

Dopamina nu este doar un precursor al norepinefrinei, dar și acționează ca un transmițător. Localizarea dopaminei în sistemul nervos diferă de localizarea altor catecolamine: norepinefrină și adrenalină.

O rețea bogată de receptori sensibili la dopamină se găsește în multe structuri ale sistemului nervos central.

Întreaga zonă vastă de cota medie este ocupată de terminalele dopaminergice și doar câteva celule nervoase terminale din această zonă sunt sensibile la norepinefrină.

A.Pentru a prescrie tratamentul corect pentru schizofrenie, este necesar să se efectueze diagnosticul său complet

Neuronii sensibili la dopamină sunt concentrați în principal în următoarele structuri: substantia nigra, carcasă ventrală, striatum, bulb olfactiv, hipotalamus (nucleu arcuat), în jurul ventriculelor medularei oblongate (regiunea periventriculară) și a retinei.

Axonii neuronilor sensibili la dopamină sunt proiectați în cortexul frontal (terminațiile receptorilor sensibili la dopamina din cortexul cerebral sunt destul de rare), sistemul limbic, neostriatul, creșterea mediană.

Ganglionii bazali constau din nucleul caudat și cochilie (neostriatum), segmentele interioare și exterioare ale bilei palide, părțile reticulare și compacte ale substanței nigra și nucleul subthalamic.

Neostriatul este considerat partea principală a ganglionilor bazali, primind informații de la întreaga cortexă în conformitate cu proiecția somatotopică, precum și din nucleii intralaminari ai talamului. Informațiile provin din ganglionii bazali prin segmentul intern al globului palid și substanța neagră reticulară, trece prin nucleele talamului (anteroventral și ventrolateral), care sunt proiectate pe cortexul premotor, zona motorie suplimentară și cortexul prefrontal. Proiecția se extinde și la măduva spinării, în special la nucleul pedunculopontin, care ia parte la actele locomotorii, precum și la tuberculii superiori ai cvadruplului implicat în reglarea mișcărilor oculare. Ganglionii bazali formează mai multe cercuri de rețele neuronale. În cercul striianigrostriary, ultima verigă este dopaminergică. Neostriatul este format din benzi și striosomi care conțin o cantitate mică de acetilcolinesterază (Ace).

Cea mai mare parte a receptorilor de dopamină postsinaptică, după cum s-a menționat mai sus, este concentrată în striatum, în regiunea bilei palide și a nucleului caudat. Fibrele celulare ale substanței nigra se apropie de neuronii acestor nuclei, în timp ce axonii bilei pale și nucleului caudat merg în direcția opusă, formând un sistem nigrostriatal, care joacă un rol important în reglarea reacțiilor mentale și motorii.

Dopamina este depusă în veziculele sinapse mari. După ejectare (exocitoză) în fanta sinaptică, acesta interacționează cu diferite tipuri de receptori. Apoi este inactivată în spațiul extracelular sau în celulele gliale și, la fel ca alte catecolamine, este distrusă de două enzime - monoaminoxidază (MAO) și catecol-o-metiltransferază (COMT). Sunt descrise două tipuri de monoamioxidaze (MAO-A și MAO-B)..

Spre deosebire de striat, cortexul prefrontal nu are purtători, dopamina, aceștia din urmă sunt compuși proteici care efectuează recaptarea. În plus, în structura lor seamănă cu compuși proteici care reprezintă receptorii serotoninei. Proteinele de reabsorbție pot fi blocate, ca în cazul inhibitorilor recaptării serotoninei, sau absența cu totul, ca în cazul schizofreniei în cortexul prefrontal. În toate aceste cazuri, enzimele (COMT) care descompun neurotransmițătorii încep să joace un rol extrem de important. Astfel, nu trebuie să ne îndoim de efectul COMT asupra activității dopaminei în cortexul prefrontal..

Rezultatele studiilor efectuate pe animale au arătat că COMT este implicată în clivajul a peste 60% din dopamina localizată în cortexul prefrontal. Subliniem că dopamina cortexului prefrontal este implicată în procesele cognitive. O creștere a activității dopaminei în cortexul prefrontal, conform studiilor efectuate la pacienții cu boala Parkinson, îmbunătățește funcția cognitivă. Se dovedește că dopamina vă permite să concentrați cea mai mare parte a energiei în acele zone ale creierului care sunt implicate în procesarea informațiilor. Transmiterea deteriorată a dopaminei duce la un deficit de atenție.

MAO-B domină în neuronii catecolaminergici și axonii lor. O parte din neurotransmițătorul intact prin capturarea de către un sistem de transport special este transferată la capătul receptorului (metabolism intra-neuronal) și poate fi reutilizată.

Receptorii sensibili la dopamină sunt receptori metabolici lent. Un lanț lung polipeptidic traversează membrana de șapte ori, N-terminalul glicozilat se confruntă cu spațiul extracelular și C-terminalul este situat în citoplasmă. Receptorii de dopamină prin proteine ​​G conjugate cu adenilat ciclază.

Receptorii dopaminei pot fi localizați atât post, cât și presinaptic, în special la capăturile nervoase noradrenergice și dopaminergice, controlând astfel eliberarea de mediatori. Deci, de exemplu, receptorii presinaptici de tip D3, pot regla eliberarea de dopamină.

Există patru tracte dopaminergice ascendente principale:

  1. nigrostriate
  2. mezolimbic
  3. mesocortical
  4. tuberoinfundibular

Prima cale nigrostriatală pornește de la neuronii substanței nigra (substantia nigra), nucleul A9 (neuronii catecolaminici sunt clasificați de la A1 la A15 în funcție de localizarea rostrocaudală). Axonii neuronilor aflați în substantia nigra se extind către partea dorsală a corpului striatum (corpus striatum). Calea nigrostriatală este legată de reglarea (coordonarea) funcțiilor motorii (senzorimotoare) ale corpului, integrarea cognitivă, formarea acțiunilor stereotipate și inițierea actelor motorii, iar blocarea transmiterii dopaminei în acest tract de către neuroleptice se manifestă prin simptomele parkinsonismului.

Calea nigrostriatală

  • Integrare cognitivă
  • Acțiuni stereotipice
  • Coordonarea senzorimotorului
  • Inițierea actelor motorii

A doua cale dopaminergică - mezolimbica - este formată din neuroni ai câmpului ventral al anvelopei (A10) și merge către structurile regiunii limbice: nucleul accumbens, bulbi olfactivi, amigdale, cortex periformal.

În al treilea rând - mezocorticalul începe de asemenea de la A10, dar merge la cortexul prefrontal.

Conform unei ipoteze a patogenezei schizofreniei, debutul bolii se datorează scăderii activității sistemului mezocortical dopaminergic, în timp ce simptomele productive ale psihozei apar în legătură cu o creștere a activității sistemului mezolimbic dopaminergic (eventual corticolimbic)

Traiectul mezocortical

A patra cale tuberoinfundibulară merge de la nucleele anvelopei la hipotalamus.

Tabelul 10 rezumă rolul tractului dopaminergic în patogeneza unor simptome clinice ale schizofreniei.

Tabelul 10. Rolul tracturilor dopaminergice în patogeneza simptomelor schizofreniei

Este Important Să Fie Conștienți De Vasculita